L’ADN est une longue molécule constituée de deux chaînes polynucléotidiques enroulées l’une autour de l’autre. L’enchaînement des bases contenues dans les monomères nucléotidiques constitue un code responsable des caractères de l’individu. Chaque ligne de code est appelée un gène. Lors du superenroulement de la molécule d’ADN, les gènes restent localisables sur les pelotes formées et appelées chromosomes.

En temps normal, la cellule ne possède que des molécules simples d’ADN qui sont décondensées pour qu’elle puisse les lire. Avant toute division cellulaire, pendant la phase S de l’interphase, la cellule réplique son ADN et le condense : des molécules doubles d’ADN s’enroulent pour former des chromosomes doubles à deux chromatides identiques. 

La réplication se réalise grâce à plusieurs enzymes capables d’ouvrir la double hélice puis copier les brins un par un. Chaque brin néoformé reste accroché au brin parental : on parle de réplication semi conservative.

Il existe des cellules dites procaryotes qui ne possèdent pas de noyau et dont l’ADN est libre dans le cytoplasme, et des cellules eucaryotes qui ont un noyau protégeant le matériel génétique.

L’ADN polymérase est responsable de l’assemblage des nucléotides à l’origine du brin néoformé. Chez les procaryotes, elle synthétise l’ADN à la vitesse de 1 000 nucléotides par seconde ; alors que chez les eucaryotes, la vitesse est de l’ordre de 100 nucléotides par seconde. 

Lors de la synthèse du brin néoformé, l’ADN polymérase peut commettre des erreurs spontanées, aléatoires, mais heureusement rares. On estime qu’elle se trompe une fois pour 100 000 nucléotides. On parle de mutation endogène.

On peut cependant remarquer que la fréquence des mutations peut-être plus importante chez certains organismes. Ceci est dû à des agents mutagènes responsables donc de mutations dites exogènes. Il existe deux catégories d’agents mutagènes : physiques et chimiques. 

Les premiers agents de mutation connus chez l’Homme sont les ultraviolets. Ils provoquent l’apparition de dimères de thymine : deux thymines voisines  s’accrochent ensemble et déforment la molécule d’ADN. Ceci perturbe la synthèse réalisée par l’ADN polymérase : celle-ci ne pouvant lire les deux thymines reliées entre elles, va introduire de manière aléatoire deux nucléotides modifiant ainsi le code génétique. Ainsi donc le remplacement aléatoire peut être à l’origine d’un nouveau caractère qui sera conservé s’il est viable. Le taux d’UV reçus a un impact sur le taux d’erreur de l’ADN polymérase. Quand l’homme s’expose aux UV du soleil (bronzage), il augmente son risque de mutations dans les cellules de la peau et donc augmente le risque d’apparition d’un cancer. Les rayons X sont aussi responsables de mutations.

Le benzopyrène que l’on trouve dans la fumée de cigarette ou les gaz d’échappement, interagit avec la guanine et empêche les liaisons avec la cytosine complémentaire. La guanine modifiée n’est plus reconnue par l’ADN polymérase qui place alors en face de celle-ci une adénine à la place de la cytosine. 

L’ADN peut aussi être modifié quand, par exemple, des virus parasitant le système cellulaire intercale leur matériel génétique entre nos gènes. Il a été ainsi démontré que le génome du maïs provenait à 50 % de virus.

Dimère de thymine :

Dimère de thymine : DNA UV mutation.svg par DNA_UV_mutation.gif: NASA/David Herring  Domaine public, via Wikimedia Commons, https://commons.wikimedia.org/wiki/File:DNA_UV_mutation.svg?uselang=de

Les erreurs provoquées par les agents mutagènes ou par l’ADN polymérase lors de la réplication peuvent être réparées. En effet, on constate que si l’ADN polymérase commet une erreur sur 100 000 nucléotides, si on analyse l’ADN après réplication, on ne trouve plus qu’une erreur sur 1 million de nucléotides : une fois l’erreur repérée il y a excision puis élimination du morceau d’ADN endommagé par des enzymes appelées « endonucléases ».  Le morceau d’ADN enlevé est alors de nouveau synthétisé, sans erreur cette fois, par l’ADN polymérase puis accroché au reste du brin par une enzyme appelée « ligase ». 

Mécanisme de réparation de l’ADN :

Excursion de la base de réparation de l'adn fr.svg Par LadyofHats via Wikimédia Commons, Domaine public, https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Dna_repair_base_excersion_fr.svg

Si l’erreur ou l’anomalie n’est pas réparée, le brin répliqué contiendra une séquence mutante. Si cette mutation est apparue dans une cellule somatique elle sera conservée dans la descendance de cette cellule mais ne sera pas transmise à la génération suivante de l’individu et sera donc éliminée à la mort de celui-ci. Elle peut cependant être responsable de l’apparition de cancers dans le cas où elle touche le gène responsable de la protéine P 53 par exemple, protéine régulatrice de la division cellulaire. En effet, quand une cellule est endommagée, la protéine P 53 est activée soit pour arrêter le cycle cellulaire entre les phases G et S et permettre la réparation de l’ADN, soit pour induire le suicide de la cellule si la réparation est impossible. Si suite à une mutation la protéine p53 n’est plus fonctionnelle, rien n’arrêtera les divisions cellulaires et une tumeur se mettra en place. Par contre, si la mutation a eu lieu dans une cellule reproductrice (germinale) elle sera transmise aux générations suivantes par l’intermédiaire des gamètes et intégrera alors le génome de l’espèce : un nouvel allèle apparaît et peut être responsable de maladies dites génétiques.

 La comparaison des allèles qui sont les différentes versions d’un même gène, met en évidence trois catégories de mutation :

• une insertion de base (ajout de base)
• une substitution de base (remplacement de base)
• une délétion de base (perte de base)

Mutations ponctuelles et leur effet sur l’ADN :

Source : Mutations ponctuelles et leur effet sur DNA.jpg, par Hullo97 via Wikimedia Commons, CC-BY-SA-4.0, https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Point_mutations_and_their_effect_on_DNA.jpg

Les mutations sont donc sources de diversité génétique. Il est possible de déterminer dans une famille le risque d’apparition d’un syndrome génétique lié à un allèle muté. Dans l’exemple de la mucoviscidose, la maladie est due à une mutation du gène codant pour une protéine appelée CFTR qui forme un canal membranaire permettant l’excrétion de l’ion chlore des cellules épithéliales des voies respiratoires et digestives ce qui fluidifie le mucus. La comparaison de l’allèle sain dominant et de l’allèle muté récessif révèle une délétion d’un codon (triplet de bases) en position 508 d’où le nom des allèles  ΔF508+  et ΔF508 - . L’allèle est assez répandu dans la population et le risque d’être hétérozygote c’est-à-dire de posséder à la fois un allèle normal et un allèle muté est de 1/34. Ainsi le risque pour un couple pris au hasard dans la population d’être tous les deux hétérozygotes est de (1/34 x 1/34). Le tableau de croisement d’un tel couple indique qu’il y a un risque sur quatre que l’enfant soit homozygote dominant et donc non malade, un risque sur quatre qu’il soit homozygote récessif et donc malade ;  et deux risques sur trois qu’il soit hétérozygote et donc porteur sain. La probabilité pour un couple pris au hasard dans la population d’avoir un enfant malade atteint de mucoviscidose sera donc de (1/34 x 1/34 x 1/4) soit 1/4624.

VOCABULAIRE À RETENIR

Allèles: Différentes versions d’un gène.

Agent mutagène: Facteur physique ou chimique ayant la propriété d’augmenter le nombre d’erreurs de réplication de l’ADN et ainsi la fréquence des mutations.

Enzyme: Catalyseur biologique, permettant d'accélérer les réactions dans des conditions compatibles avec la vie.

Mutation: modification de la séquence d’ADN qui a échappé aux systèmes de réparation.

Substitution: Remplacement d’un nucléotide par un autre dans la séquence d’ADN.

Addition: Ajout d’un ou plusieurs nucléotide(s) dans la séquence d’ADN.

Délétion: Disparition d’un ou plusieurs nucléotide(s) dans la séquence d’ADN.

Cellule somatique: cellule du corps sauf les cellules à l’origine de la fabrication  des gamètes.

Cellule germinale: Cellule à l’origine des gamètes mâle (spermatozoïde) et femelle (ovule).

Allèle dominant: Le caractère est exprimé sur le phénotype même si il n’est pas le seul allèle présent.

Allèle récessif: Le caractère ne s’exprime que dans le cas d’une homozygotie (2 allèles identiques).

Hétérozygote: L’individu possède deux allèles différents pour le gène considéré.

Mutations de l'ADN et variabilité génétique -SVT - LA VIE 1ère spé #3 - Mathrix