Substances perturbatrices du cerveau

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Une substance exogène est une substance qui n’existe pas naturellement dans le corps, elle va donc être consommée, fumée ou injectée. Quel que soit le mode consommation, les molécules exogènes vont circuler dans le sang et atteindre ainsi l’ensemble des organes, en particulier le cerveau. Ces molécules chimiques sont proches des neurotransmetteurs présents naturellement dans le cerveau et vont perturber la communication chimique entre les neurones. 

I/ Les différents états d’un récepteur

Les récepteurs couplés à un neurotransmetteur vont subir une activation voire une désensibilisation. Ces 2 phénomènes sont classiquement interprétés dans le cadre d'un modèle dans lequel la protéine est spontanément en équilibre entre un état basal, activable par le neurotransmetteur, un état actif où le canal est ouvert et un (ou plusieurs) état(s) désensibilisé(s) réfractaire(s) à l'activation. Les neurotransmetteurs stabilisent l'état pour lequel ils ont une plus haute affinité. Si l’état actif est stabilisé, il y a un changement de conformation du complexe protéique qui permet la circulation des ions. Cette entrée entraînera, selon le récepteur, soit une dépolarisation et donc une excitation de la cellule, soit une dépolarisation propagée. Si le neurotransmetteur est présent en trop grand quantité (quand par exemple il y a une salve de potentiels d’action), le récepteur restera dans l’état activé de manière prolongée, diminuant ainsi sa capacité à être stimulé : on parle d’état « désensibilisé » à l’origine d’une période réfractaire. 

Les récepteurs ne sont pas sensibles qu'aux neurotransmetteurs, mais aussi à d'autres molécules semblables au neurotransmetteur. C'est le cas de nombreux médicaments du système nerveux, qui agissent sur certains récepteurs synaptiques. Suivant le type de récepteur ciblé, l'effet de la molécule sera différent. Si ces sosies activent le récepteur, ils peuvent remplacer la molécule originelle ou du moins simuler son action : on parle alors de molécules agonistes. D'autres substances peuvent se lier à un récepteur, mais ne vont pas activer celui-ci, qui restera fermé : la substance est alors dite antagoniste. Une substance agoniste, par le simple fait d’être présente en trop grande quantité provoque un état de désensibilisation des récepteurs et devient de fait antagoniste.

Document : Agoniste et Antagoniste

Agonist_&_Antagonist, par Dolleyj propre travail, via Wikimédia Commons, CC-BY-SA-3.0, https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Agonist_%26_Antagonist.jpg

II Des substances perturbant la synapse neuro-musculaire

Les récepteurs cholinergiques ionotropes, appelés aussi récepteurs nicotiniques, s’observent dans le système nerveux central et au niveau des synapses neuromusculaires des plaques motrices. 

Document : Molécule d’acétylcholine

2560px-Acetylcholine.svg, par Harbin propre travail, via Wikimédia Commons, domaine publique, https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Acetylcholine.svg

1. Fonctionnement du récepteur nicotinique

Les récepteurs nicotiniques sont des récepteurs ionotropes constitués de 5 sous-unités (2α,β, γ et δ). Chaque sous-unité est composée principalement de deux domaines : extracellulaire et membranaire. 

Document: structure tridimensionnelle du récepteur à acétylcholine

NAChR par Ataly,  via Wikimédia Commons, CC-BY-SA-3.0, https://commons.wikimedia.org/wiki/File:NAChR.png

Le domaine extracellulaire possède 2 sites de fixation à l’acétylcholine à l'interface entre deux sous-unités dont forcément une sous-unité α. Il faut donc que deux molécules d'acétylcholine se lient au récepteur pour que celui-ci soit activé. Cela explique que le récepteur soit assez peu sensible, dans le sens où il faut que la concentration en acétylcholine dans la synapse soit très forte pour qu'il s'ouvre.

Suite à la fixation de 2 molécules d’acétylcholine, l'ensemble du récepteur subit un changement de conformation : l'orientation des acides aminés du site de liaison est modifiée et le domaine membranaire forme alors un tunnel, ou canal, permettant le passage à travers la membrane des ions sodium, potassium ou calcium. Ce sont donc des canaux cationiques relativement peu sélectifs.

Document : Sites de fixation de l’acétylcholine sur son récepteur ionotrope.

Acetylcholine_nicotinic_receptor_binding.svg, GYassineMrabetTalk? Inkscape-ws.svg This W3C-unspecified vector image was created with Inkscape., domaine publique via wikimedia commons, https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Acetylcholine_nicotinic_receptor_binding.svg

2. Agonistes et antagonistes

Certaines substances chimiques naturelles ou de synthèse peuvent perturber le fonctionnement synaptique.

Les curares sont des molécules ayant la possibilité de se fixer sur les récepteurs d’acétylcholine des cellules musculaires sans générer de potentiels d’action : ce sont des antagonistes. Ils n'agissent que sur les synapses cholinergiques neuromusculaires vu qu'ils ne peuvent pas atteindre le cerveau (ils ne peuvent pas traverser la barrière hématoencéphalique). Le curare le plus connu est la succinylcholine. Elle agit en se fixant de façon non compétitive sur les récepteurs nicotiniques au sein de la plaque motrice, entraînant une dépolarisation prolongée de la membrane musculaire et la rendant ainsi inexcitable. En effet, elle a la particularité de résister à l'action de l'acétylcholinestérase qui, de façon physiologique, dégrade l'acétylcholine et annule son effet en quelques millisecondes. La succinylcholine induit une paralysie totale des cellules musculaires dans un délai de 30 à 60 secondes et pour une durée brève, n'excédant pas 10 minutes. D’autres molécules de curare peuvent être mortelles quand elles provoquent le relâchement des muscles respiratoires.

Document : Molécule de succinylcholine

Suxamethonium-chloride-2D-skeletal.svg, domain publique, https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Suxamethonium-chloride-2D-skeletal.svg

La nicotine, au contraire du curare, agit aussi bien sur le cerveau que sur les synapses neuro-musculaires. La nicotine est un acétylcholinomimétique, c'est à dire qu'elle imite l'acétylcholine. La nicotine possède une action stimulatrice à faible concentration, elle est alors agoniste, et inhibitrice et toxique à forte concentration, elle est alors antagoniste.

Document : Molécule de nicotine

242px-Nicotine.svg, par Harbin propre travail, via Wikimédia Commons, domaine publique, modifiée par Sandra Rivière, https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Nicotine.svg

L’acétylcholine doit disparaître des synapses neuromusculaires pour permettre un retour à l’état de repos des fibres musculaires. Elle doit être détruite en moins d’un centième de seconde. Pour cela, elle subit une hydrolyse en quelques millisecondes par l’acétylcholinestérase, une enzyme présente dans la fente synaptique et associée à la face externe des cellules. Elle scinde la molécule d’acétylcholine en une molécule de choline et une molécule d’acide acétique. Certaines substances empêchent l’élimination de l’acétylcholine de la fente synaptique et prolongent son action : on parle d’inhibiteur de l’acétylcholinestérase. Des composés insecticides très toxiques, de la classe des organophosphorés, sont des inhibiteurs irréversibles de l'acétylcholinestérase. C'est le cas du « malathion » un insecticide neurotoxique dangereux interdit en France depuis le 1er décembre 2008. Le malathion occupe le site de fixation de l’enzyme grâce au groupement phosphore.

Document : principe de l’inhibition enzymatique

Inhibiteur_competitif par  Yohan via Wikimédia Commons,  CC-BY-SA-3.0-migré

 https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Inhibiteur_competitif.png,  

Document : Molécule d’acétylcholine et lieu d’hydrolyse

2560px-Acetylcholine.svg, par Harbin propre travail, via Wikimédia Commons, domaine publique, https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Acetylcholine.svg

Document : Produits de l’acétylcholinestérase : Choline et Acide acétique

1200px-Choline-skeletal.svg, Propre travail basé sur: Choline-skeletal.png  par Benjah-bmm27, Vectorisation: OmenBreeze, via Wikimédia Commons, domaine publique, https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Choline-skeletal.svg

Acetic-acid-2D-skeletal.svg, via Wikimédia Commons, domaine publique, https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Acetic-acid-2D-skeletal.svg

Document : Molécule de malathion

1200px-Malathion, par Benjah-bmm27 propre travail, domaine publqiue, via wikimedia commons, https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Malathion.png

Des gaz de combat comme le sarin ont aussi une activité anticholinestérase du fait de leur phosphore.

Document : Molécule de sarin

Sarin_Structural_Formulae_V.1.svg, par Jü , propre travail, via Wikimédia Commons, domaine publique, https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Sarin_Structural_Formulae_V.1.svg, 

III Des substances perturbant l’aire visuelle

Le cortex visuel primaire ou cortex strié ou aire V1 constitue la porte d'entrée dans le cortex visuel des informations visuelles provenant de la rétine de l’œil. Cette aire visuelle est située pour l'essentiel sur la face interne du lobe occipital de chaque hémisphère. Comme toute zone du cortex, l’aire visuelle primaire comporte principalement des neurones pyramidaux excitateurs et glutamergiques. Ces derniers sont régulés par des interneurones excitateurs sérotoninergiques ou glutamaergiques.

Les structures chimiques de certaines substances de synthèse comme le LSD (diéthyllysergamide) et de celle de substances naturelles comme la psilocine produite par des champignons hallucinogènes, s’apparentent très fortement à celle de la sérotonine.

Document : Structure moléculaire de la sérotonine

227px-Serotonin_(5-HT).svg par NEUROtiker, propre travail ; via Wikimédia Commons, domaine publique, https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Serotonin_(5-HT).svg

Document : Structure moléculaire du LSD

800px-LSD-2D,_3D, par Benjah-bmm27, via Wikimédia Commons, domaine publique, https://commons.wikimedia.org/wiki/File:LSD-2D,_3D.png

Document : Structure moléculaire de la psilocine

410px-Psilocin_Structural_Formulae_V.1.svg, par Jü propre travail, via Wikimédia Commons, domaine publique, https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Psilocin_Structural_Formulae_V.1.svg

Le LSD et la psilocine se fixent aux autorécepteurs 5-HT1A des neurones à sérotonine ce qui va inhiber l’activité électrique de ces derniers et provoquer une diminution du relargage de sérotonine. Ce feedback négatif ne suffit pas à engendrer des effets psychédéliques. Ceux-ci arriveront à la suite de la liaison des molécules hallucinogènes sur les récepteurs 5-HT2A situés sur l’axone de l’interneurone à glutamate. La forte quantité de LSD fixée provoque une stimulation de l’interneurone et un relargage important de glutamate au niveau de la synapse avec le neurone pyramidal. Ce dernier sera stimulé et libèrera à son tour une grande quantité de glutamate provoquant alors des hallucinations. 

Document : Perturbation du rôle de la sérotonine par le LSD

IV Des substances perturbant le système de la récompense

Le système de récompense / renforcement aussi appelé système hédonique, est un système fonctionnel fondamental des mammifères, situé dans le cerveau, le long du faisceau médian du télencéphale.

Ce système de « récompense » est indispensable à la survie, car il fournit la motivation nécessaire à la réalisation d'actions ou de comportements adaptés, permettant de préserver l'individu et l'espèce (prise de risque nécessaire à la survie, recherche de nourriture, reproduction, évitement des dangers, etc.).

Plus précisément, le système de récompense est constitué par trois composantes :

• affective, correspondant au plaisir provoqué par les « récompenses », ou au déplaisir provoqué par les « punitions » ;
• motivationnelle, correspondant à la motivation à obtenir la « récompense » ou à éviter la « punition » ;
• cognitive, correspondant aux apprentissages généralement réalisés par conditionnement

Le « système de récompense » correspond au regroupement fonctionnel de toutes les structures cérébrales qui participent aux renforcements (aire tegmentale ventrale, noyau accumbens, cortex préfrontal…). Des informations circulent d’un constituant à un autre, on parle donc également de circuit de la récompense. 

Le dysfonctionnement du système de renforcement serait à l'origine de troubles du comportement (alimentaires, affectifs, etc.), ou à la dépendance à des substances (psychotropes) et à des situations (jeux d'argent, sexe, jeux vidéo, etc...).

Document : Le circuit de la récompense

1. Agissant sur les neurones dopaminergiques

Ce sont des neurones qui synthétisent la dopamine et l'utilisent comme neurotransmetteur. La dopamine est synthétisée  à partir de l'acide aminé tyrosine et est stockée dans les vésicules synaptiques. Lors de l'arrivée de potentiels d'action, il se produit une exocytose des vésicules synaptiques et la libération au niveau des terminaisons axoniques de dopamine dans la fente synaptique. La dopamine se fixe sur les récepteurs dopaminergiques métabotropes nommés D (récepteurs D1 à D5). La dopamine est recaptée par les terminaisons dopaminergiques DAT : elle est alors soit remise en granules, soit dégradée par une enzyme mitochondriale, la monoamine oxydase (MAO) en acide 3,4-dihydroxyphénylacétique (DOPAC) qui sera à son tour dégradé en acide homovanilique (HAV) par une autre enzyme, la catéchol-O-méthyltransférase (COMT).

Par ailleurs, des autorécepteurs (récepteurs de la dopamine situés dans la membrane du neurone dopaminergique) fixent la dopamine. Leur stimulation se traduit généralement par une rétro-action négative à la fois sur l'activité électrique des neurones dopaminergiques (autorécepteurs sur les corps cellulaires et les dendrites) et sur la libération de dopamine à partir des terminaisons axoniques (autorécepteurs terminaux).

Document : Récepteur dopaminergique de la synapse dopaminergique

Synapse_dopaminergique par Pancrat propre travail,, via Wikimédia Commons,  CC-BY-SA-3.0,2.5,2.0,1.0, https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Synapse_dopaminergique.png

Dans l’aire tegmentale ventrale, les neurones dopaminergiques ont des projections vers le noyau accumbens, le cortex préfrontal, le septum, l’hippocampe et l’amygdale. Ces aires renvoient des informations vers les principaux centres de régulation des émotions (noyau accumbens et amygdale), de la mémoire (hippocampe) ou encore des fonctions physiologiques (hypothalamus), tous impliqués dans le bien-être de l’individu.

a. Les effets stimulants

Les neurones dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale possèdent sur leur corps cellulaire, des récepteurs nicotiniques. La nicotine en se fixant sur ces récepteurs provoque une dépolarisation et donc la naissance d’un potentiel d’action qui aboutit à la libération de la dopamine dans la fente synaptique notamment au niveau du noyau accumbens. La nicotine limite également la recapture de la dopamine et inhibe son enzyme de recyclage. Le taux de dopamine dans la fente synaptique est donc élevé. L'effet est donc une légère euphorie, couplée à une sensation de plaisir. 

Des drogues dites « dures » car responsables d’une dépendance psychique et physique forte, ont des actions différentes de celle de la nicotine. 

Les amphétamines, dont la formule est proche de celle de la dopamine, pénètrent dans le bouton synaptique et chassent la dopamine des vésicules, provoquant ainsi sa libération dans la fente synaptique,

Document : Molécule d’amphétamine

Amphetamine.svg, par Vaccinationiste, via Wikimédia Commons, domaine publique, https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Amphetamine.svg

Document : Molécule de dopamine

500px-Dopamine2.svg, par Harbin via Wikimédia Commons, domaine publique, https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Dopamine2.svg

La cocaïne et l’ecstasy ou MDMA (dérivé des amphétamines)   sont des inhibiteurs de recapture de la dopamine. Elles se fixent sur les récepteurs de recapture DAT chargés d’éliminer l’excès de dopamine de la fente synaptique, freinant ainsi sa dégradation.

Document : Molécule de cocaïne

Kokain_-_Cocaine.svg, par NEUROtiker via Wikimédia Commons, domaine publique, https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Kokain_-_Cocaine.svg

Cette forte teneur en dopamine dans la fente synaptique procure donc un afflux de plaisir et en contrepartie de ce plaisir, il y a une demande au cerveau de continuer de consommer. Chez la personne dépendante, le système de récompense est déréglé : l’absence de substance ou de stimulation crée ainsi un manque.

b. Les effets narcotiques

Le récepteur GABA-A du corps cellulaire des neurones dopaminergiques est un récepteur qui laisse passer les ions chlore d'où le caractère inhibiteur du GABA. Ce récepteur est notamment la cible de l'alcool (l'éthanol, pour être précis), ainsi que de divers somnifères. 

Ce récepteur est une molécule qui se décompose en 6 unités, appelées alpha, bêta, delta, gamma, pi et thêta. Il existe différents types de récepteurs au GABA, qui se différencient par les unités présentes et leur conformation. Chaque sous-unité est sensible à des molécules diverses, certaines étant le lieu de fixation du GABA, d'autre le lieu de fixation des barbituriques, d'autres le lieu de fixation des benzodiazépines, et d'autres le lieu de fixation de l'éthanol. En se fixant sur ces récepteurs, les molécules exogènes renforcent la réaction des récepteurs GABA lorsqu'ils sont activés par le GABA naturellement produit, ce qui augmente le nombre d'ouvertures du canal ionique Cl^- et hyperpolarise négativement le neurone dopaminergique : ce dernier sera plus difficile à stimuler. Il y aura donc moins de messages nerveux émis et un effet apaisant ainsi qu'une diminution des réflexes liés à la consommation d’alcool. On observe également un effet de somnolence en cas de consommation de benzodiazépines ou de barbituriques.

 Document : Récepteur GABA-A-ergique

GABAA-receptor-protein-example , par Chemgirl131 at English Wikipedia via Wikimédia Commons, domaine publique, https://commons.wikimedia.org/wiki/File:GABAA-receptor-protein-example.png

2. Agissant sur les neurones GABAergiques

Les neurones GABAergiques sont les interneurones inhibiteurs des neurones dopaminergiques du circuit de la récompense. Or les neurones GABAergiques possèdent au niveau de leur bouton synaptique, des récepteurs CB1 sur lesquels se fixe le Tétrahydrocannabinol ou THC, molécule produite par le plant de cannabis. Ce récepteur est un récepteur métabotrope. La fixation du THC sur ce récepteur modifie alors l’activité de l’AMPc dont il diminue l’activité. Moins d’AMPc signifie moins de protéine kinase A. La baisse d’activité de cette enzyme affectera les canaux potassiques et calciques de façon telle que la quantité de neurotransmetteurs relâchés sera diminuée. L’excitabilité générale des réseaux des interneurones s’en trouvera donc elle aussi amoindrie. Le cannabis va donc provoquer une levée de l'inhibition des neurones au GABA et par conséquent activer les neurones à dopamine.

Document : Structure moléculaire du Tétrahydrocannabinol THC

512px-THC.svg, par Harbin propre travail, via Wikimédia Commons, domaine publique, https://commons.wikimedia.org/wiki/File:THC.svg

Document : Récepteur CB1

Cb1_cb2_structure, par Esculape à it.wikipedia  CC-BY-SA-3.0-migré, https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Cb1_cb2_structure.png

L’alcool et les opiacées (héroïne et morphine) ont le même effet inhibiteur sur l’interneurone.

L’alcool se fixe sur les récepteurs GABA et les opiacées se fixent sur le récepteur µ métabotrope sensible aux enképhalines inhibitrices, tous deux situés sur le corps cellulaire des interneurones. Ces molécules sont des agonistes : l’interneurone est alors hyperpolarisé et moins excitable : les neurones dopaminergiques ne sont plus inhibés.

Document : Structure moléculaire de l’héroïne

332px-Heroin_-_Heroine.svg,par NEUROtiker  propre travail, via Wikimédia Commons, domaine publique, https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Heroin_-_Heroine.svg

Document : Action des drogues sur le circuit de la récompense

IV État de manque et dépendance

L'addiction, dépendance, ou assuétude, est l'envie compulsive, c'est-à-dire, répétée et irrépressible de faire ou de consommer quelque chose en dépit de la motivation et des efforts du sujet pour s'y soustraire. 

L'état de manque décrit l'ensemble des symptômes ressentis lors de l'arrêt de prise de la substance psychoactive : il révèle l'existence d'une dépendance psychique et/ou physique.

Des stimuli associés de manière répétée à la consommation de drogue, comme un lieu ou un moment de la journée toujours identique, peuvent à terme activer la libération de dopamine avant même la prise de la drogue (réflexe de Pavlov). C’est ainsi qu’une dépendance psychique peut se créer, par exemple le besoin d’une cigarette au moment du café. Ce phénomène peut expliquer comment des signaux de l’environnement (publicité, bar, odeur d’alcool) peuvent déclencher une rechute même après une longue période d’abstinence. 

La dépendance physique s’observe quand la privation du produit entraine des malaises comme des douleurs, des diarrhées, des tremblements, des convulsions…Ces symptômes peuvent être accompagnés de troubles du comportement.

Certains gènes contribueraient à augmenter la dépendance aux drogues et à l’alcool : les personnes possédant certains allèles (notamment ceux contrôlant les récepteurs) seraient plus susceptibles que d’autres de développer une addiction. 

Cependant, l’apparition de comportements addictifs peut aussi être liée à des évènements de la vie : une personne qui a subi un stress sera plus sensible et aura plus de risque de développer un comportement addictif. 

L’âge auquel les substances psychoactives ont été consommées est important : chez un adolescent, le cerveau est en pleine structuration, les substances consommées vont perturber la mise en place du réseau neuronal en modifiant l’activité des synapses. La plasticité cérébrale va ainsi entraîner une modification de l’organisation des synapses et donc un trouble comportemental qui peut conduire à l’addiction.

Le phénomène d’addiction causé par des substances exogènes peut également être observé chez de nombreuses personnes à partir du moment où celles-ci réalisent en excès une activité leur procurant du plaisir. L’arrêt de la pratique de leur activité favorite crée un état de manque qui pousse à réitérer leur activité. Chaque addiction porte alors un nom spécifique.

Document : Activités addictives et noms des addictions

Document : Logo « Addict les jeux »

logo-3361602_1920, Image par Estefano Burmistrov de Pixabay , pixabay licence, libre pour usage commercial, https://pixabay.com/fr/illustrations/logo-addict-les-jeux-vid%C3%A9o-3361602/

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